中国是全世界胃癌发病人数和死亡人数最多的国家。胃癌患者5年生存率不足50%，辅助化疗以及围术期化疗已成为局部胃癌的标准治疗方案，但可切除的胃癌患者局部复发和远处转移的发生率仍然很高。循环血清癌症抗原(CA)检测有助于动态观察治疗效果和预后评估，但在对于手术完全(R0)切除的患者，其预测敏感性和特异性也不尽如人意。循环肿瘤DNA(ctDNA)液体活检已广泛用于肿瘤患者的治疗指导和疗效监测，基于ctDNA的术后微小残留病灶(MRD)检测对患者术后复发的预测作用也已经在肺癌、肠癌等癌种中得到证实，然而，MRD检测对胃癌患者术后复发的预测作用仍缺乏前瞻性数据验证。

　　

 

　　近日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、王峰教授、袁庶强教授团队在Cancer Communications(IF=16.2)杂志发表了题为“Residual circulating tumor DNA after adjuvant chemotherapy effectively predicts recurrence of stage II-III gastric cancer”的文章[1]。在这项前瞻性观察研究(CALIBRATE-GC)中，研究者对100 名II/III期可切除胃癌患者手术组织、术前1周、术后一周内和辅助化疗后的血浆进行靶向深度测序，探究了辅助治疗后残留MRD对胃癌复发风险的预测价值，并构建了RFS预测模型。研究结果表明，术后、辅助化疗(adjuvant chemotherapy, ACT)后残余ctDNA MRD均可有效预测II/III期胃癌复发，结合组织基础和循环肿瘤特征可更好地实现风险预测。

　　研究亮点

　　1、国内首个评估MRD预测II/III期胃癌复发风险的前瞻性队列研究;

　　2、明确了术后、辅助化疗后MRD均可有效预测胃癌复发风险;且相较于术后MRD和序列癌症抗原(CA)，辅助化疗后MRD预测性能最佳(敏感性 77.8%;特异性 90.6%);

　　3、整合MRD状态和病理分期、淋巴管血管侵犯、神经侵犯、原发肿瘤中ERBB4突变状态多种危险因素构建的RFS预测模型，性能更佳。

　　研究内容

　　研究纳入2016年10月至2019年6月期间100例R0 D2胃切除手术的II/III期胃癌患者，收集手术组织样本(n=100)、术前1周血浆样本(n=100)、术后一周内血浆样本(n=100)、术后辅助化疗后血浆样本(n=41)，进行NGS检测。当血浆中检测到与肿瘤组织相同的1个或多个突变(突变丰度≥2%)，则定义为血浆MRD阳性。

　　

 

　　图1. 研究路线

　　研究结论

　　1、术后一周内MRD状态是RFS的独立预后因素

　　手术后一周内(中位值4天)，25%的患者呈MRD阳性。与术后MRD阴性患者相比，术后MRD阳性患者的术前癌胚抗原(CEA)升高比例更高(p=0.046)，具有更高的复发风险(p=0.003)(图2A)，以及更差的OS获益(p=0.014)(图2B)。多变量Cox分析证实术后MRD是RFS的独立因素。

　　

 

　　图2. 术后不同MRD状态患者的RFS和OS

　　2、辅助化疗后MRD阳性提示复发和死亡风险显著增加

　　在41位收集到辅助化疗后3个月内血浆样本的患者中，10位(24.4%)MRD阳性。与术前CEA正常患者相比，术前CEA升高患者术后MRD阳性率更高(p=0.036)。与辅助化疗后MRD阴性患者相比，辅助化疗后MRD阳性患者复发风险更高(p<0.001)(图3C)，且OS获益明显降低(p<0.001)(图3D)。多元Cox回归分析显示，辅助化疗后MRD状态是与复发和死亡风险相关的最强预后因素。

　　

 

　　图3. 辅助化疗后不同MRD状态患者的RFS和OS

　　3、辅助化疗后MRD在预测复发方面优于术后MRD和术后序列CA监测

　　研究发现辅助化疗后MRD是与疾病复发相关性最高的肿瘤标志物(p<0.001)(图4A-C)，辅助化疗后MRD状态对复发风险的预测性能优于术后MRD和术后序列CA监测(图4D)。

　　

 

　　图4. 术后/辅助化疗后MRD以及术后序列CA监测的复发风险预测性能

　　4、联合MRD与其他临床危险可提高RFS预测模型的性能

　　将病理分期、淋巴管血管侵犯、神经侵犯、原发肿瘤中ERBB4突变状态和MRD状态进行整合，用于构建RFS预测模型。整合MRD状态与没有整合MRD状态的模型，2年RFS的AUC分别为0.83和0.74(p=0.006)，3年RFS的AUC分别为0.84和0.75(p=0.002)(图5C)。结果表明，整合了MRD特征的模型可以更好地实现复发风险预测。

　　

 

　　图5. 时间依赖的ROC曲线以及RFS模型对应的AUC值

　　在此项研究中，中山大学肿瘤防治中心王峰教授、周志伟教授、徐瑞华教授为文章通讯作者，袁庶强教授、聂润聪博士、黄酉生博士为文章第一作者。此研究采用了世和基因自主研发的世和一号®大Panel技术。

　　参考文献

　　Yuan SQ, Nie RC, Huang YS, Chen YB, Wang SY, Sun XW, Li YF, Liu ZK, Chen YX, Yao YC, Xu Y, Qiu HB, Liang Y, Wang W, Liu ZX, Zhao Q, Xu RH, Zhou ZW, Wang F. Residual circulating tumor DNA after adjuvant chemotherapy effectively predicts recurrence of stage II-III gastric cancer. Cancer Commun (Lond). 2023 Oct 14. doi: 10.1002/cac2.12494. Epub ahead of print. PMID: 37837629.